新药的发现策略与方法课件

新药发现的策略与方法一、新药发现的历史沿革

1、史前阶段药物是精神的附属品

2、本草阶段确立了药物的物质属性(1)西方传统医学理论：“风、火、水、土”四元素，“冷、热、干、湿”四性，“黑胆汁、黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四元素与四性相互作用，决定四种体液。《盖仑方剂》与放血疗法。（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学说。《神农本草经》与刮痧、拔火罐、针灸。

一、新药发现的历史沿革

3、近代药学阶段分离天然药物的化学成分

二、药物靶标与新药发现1836推测肾脏病与高血压有关1898肾提取物有加压物质1956分离出血管紧张素II1957合成出血管紧张素II1971发现肽类血管紧张素II受体拮抗剂1972发现肽类ACE抑制剂1975发现卡托普利1988发现氯沙坦二、药物靶标与新药发现

1947～1967NIH关于冠心病的流行病学调查,发现胆固醇是冠心病的罪魁祸首。1968～1974美、日、意、荷、芬、希腊、南斯拉夫联合流行病学调查，进一步证实胆固醇是冠心病的罪魁祸首。1972～1974证实羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶。1976发现美伐他汀。三、新药发现的主要途径

1、意外发现

60年代，Rosenborg发现铂电极周围的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。1969，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。铂配合物cisplatin三、新药发现的主要途径

1、意外发现

80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。联苯双酯三、新药发现的主要途径

2、药物筛选（3）高通量筛选分子和细胞水平筛选模型建立样品库的建立和样品制备技术自动化操作技术实验结果的检测筛选数据的获得数据处理结果分析和先导化合物或候选药物的确定三、新药发现的主要途径

3、定向发掘（2）已知生化物质为基础发现先导化合物组胺histamine西咪替丁ximetidine三、新药发现的主要途径

4、药物设计（1）已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶水解HIV蛋白肽键示意图取代环脲能和酶中的底物结合部位结合，阻断酶的水解功能三、新药发现的主要途径

4、药物设计（1）已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶药效团的空间距离计算机搜索化合物三维数据库，发现取代双香豆素对该酶有强效三、新药发现的主要途径

4、药物设计（1）已知受体三维结构

三维结构搜索法模板定位法原子生长法分子碎片法动力学计算法三、新药发现的主要途径

4、药物设计（2）未知受体三维结构H1受体阻滞药的三维药效基团苯海拉明diphenhydramine特菲那定terfenadine三、新药发现的主要途径

4、药物设计（2）未知受体三维结构

活性类似物法药效基团模型法假想受体点阵法分子形状法比较分子场法三、新药发现的主要途径

4、药物设计（4）从药物的副作用中寻找先导化合物磺胺异丙嗪二唑，在临床使用时，发现有降血糖副作用格列吡嗪glipizide格列齐特gliclazide三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（1）天然化合物简化吗啡吗啡喃类苯并吗啡烷类哌替定LeadcompoundS-8307X=ClIC50=40μmS-8308X=NO2IC50=15μmEXP6155IC50=1.2μmED30(i.v)=10mg/kgEXP6803IC50=0.12μmED30(i..v)=11mg/kgEXP6803IC50=0.23μmED30(i.v)=3.7mg/kgED30(p.o.)=11mg/kgLosartanIC50=0.12μmED30(i.v)=0.8mg/kgED30(p.o.)=0.59mg/kg三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（4）定量构效关系QSAR

日本人古贺弘等以4－喹诺酮－3－羧酸为基础，以R1,R6,R7,R8＝H为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数，进行构效关系研究，研发出诺氟沙星。4－喹诺酮－3－羧酸诺氟沙星norfloxaxin三、新药发现的主要途径

5、先导化合物优化（5）三维定量构效关系3D－QSAR

三、新药发现的主要途径6、生物药物（1)生化药物（2)基因工程药物（3)基因药物（4)抗体及疫苗（5)诊断试剂四、创新药物的类型

3、完全创新药物（1）独特的适应症可治疗缺乏有效治疗药物的疾病（2）独特的作用机理比如神经元凋亡的机理，神经元、心肌细胞再生的机理（3）新的作用靶点人类基因组计划和蛋白组学将导致新药物靶点发现（4）新化学结构如头孢类抗生素对于青霉素类抗生素（5）其他如代谢方式不同的药物五、发现药物靶标的主要方法

1、分子流行病学调查2、人类遗传学研究3、人类功能基因组学4、蛋白组学5、生物信息学6、药理学（最重要的途径）7、模式动物六、创新药物研发的基本过程

1、疾病分子靶标的发现2、药物靶标的选择3、筛选模型的构建4、活性筛选、发现先导化合物5、确定候选药物6、制药工艺研究（合成工艺、制剂工艺）7、临床前评价（质量控制、药效学、毒理学、药代动力学、一般药理学）8、临床评价（I~IV期临床试验）振兴民族制药工业祝大家学业有成